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西乐葆 塞来昔布胶囊 0.2g*18粒

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admin 发表于 2019-1-25 15:32:17
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  • 西乐葆 塞来昔布胶囊 0.2g*18粒76 作者:admin 帖子ID:2882
  • 请仔细阅读(西乐葆 塞来昔布胶囊 0.2g*18粒)的作用说明,并在药师指导下购买和使用。

    【药品名称】
    通用名称:塞来昔布胶囊
    商品名称:西乐葆
    英文名称:
    汉语拼音:Sailaixibu Jiaonang
    【成份】本品主要成份及其化学名称为:塞来昔布,4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1 氢-1-吡唑-1-基] 苯磺酰胺。
    化学结构式:
    分子式:C17H14F3N3O2S
    分子量:381.38
    【性状】本品为胶囊剂,内容物为白色粉末。
    【适应症】在决定使用本品前,应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标,在最短治疗时间内使用最低有效剂量(见[注意事项]-警告)。
    1)用于缓解骨关节炎的症状和体征。
    2)用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征。
    3)用于治疗成人急性疼痛。(见[临床试验])
    4)用于缓解强直性脊柱炎的症状和体征。
    【规格】0.2g
    【用法用量】
    在决定使用本品前,应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标,在最短治疗时间内使用最低有效剂量(见[注意事项]- 警告)。
    骨关节炎和类风湿关节炎,根据个体情况决定本品治疗的最低剂量。进食的时间对此使用剂量没有影响。
    骨关节炎:本品缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200mg,每日一次口服或100mg 每日两次口服。
    类风湿关节炎:本品缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100mg 至200mg,每日两次。
    急性疼痛:推荐剂量为第1 天首剂400mg, 必要时,可再服200mg;随后根据需要,每日两次,每次200mg。
    特殊人群
    肝功能受损患者:中度肝功能损害患者(Child-Pugh II 级)本品的每日推荐剂量应减少大约50%。不建议严重肝功能受损患者使用本品(见 [药代动力学]-特殊人群)。
    【不良反应】在临床对照研究中,已有大约4250 例骨关节炎(OA)患者,2100 例类风湿关节炎(RA)患者和1050例术后疼痛患者接受本品治疗。其中超过8500 例患者接受的每日总剂量达200mg(100mg 每日两次或200mg 每日一次)或更高,包括400 多例患者接受每日总剂量达800mg(400mg 每日两次)。约有3900 例患者接受上述剂量6 个月或6 个月以上,其中约2300 例患者达一年或一年以上,124 例达2年或2年以上。
    由于各个临床研究的情况不尽相同,直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的,而且临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。但是,临床试验中的不良反应信息确实可以为识别不良事件与药物使用的相关性及估计其发生率提供参考。
    上市前的关节炎对照临床研究中的不良事件:
    在涉及安慰剂或阳性药物对照的12 项临床研究中,不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是7.1%,在安慰剂组为6.1%。塞来昔布组最常见的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛(在接受塞来昔布治疗的患者中分别为0.8% 和 0.7%)。安慰剂组0.6%的患者因消化不良而退出研究,因腹痛退出的患者也为0.6%。
    关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件
    表1 显示了在骨关节炎或类风湿关节炎患者中进行的12 项含安慰剂和/或阳性药物对照的临床研究中所有塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件(不论是否与治疗有无因果关系)。由于这12 项试验的研究期限不同,这些试验中的患者服用药物的时间不同,所以从这些百分数中不能得到累积发生率。
    表1: 上市前的类风湿关节炎对照研究中塞来昔布胶囊治疗组发生率大于2%的不良事件(表详见说明书)
    以下为不论是否与治疗有因果关系,发生率小于2%(0.1 - 1.9%)的不良事件(患者服用塞来昔布胶囊100- 200mg 每日两次或200mg 每日一次)。
    胃肠道系统:便秘、憩室炎、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、黑粪症、口干、口腔炎、里急后重、牙齿不适、呕吐。
    心血管系统:高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗死。
    全身性:敏感症加重、过敏反应、衰弱、胸痛、非特定囊肿、全身水肿、面部水肿、疲劳、发热、面部潮红、感冒样症状、疼痛、周围疼痛。
    免疫系统疾病:单纯性疱疹、带状疱疹、细菌感染、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖系统念珠菌病、中耳炎。
    中枢周围神经系统:腿抽筋、张力亢进、感觉迟钝、偏头痛、神经痛、神经病、感觉异常、眩晕。
    女性生殖系统:乳腺纤维腺瘤、乳腺肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道流血、阴道炎。
    男性生殖系统:前列腺疾病。
    听力和前庭:失聪、听力失常、耳痛、耳鸣。
    心率和心律:心悸、心动过速。
    肝胆系统:肝功能异常、ALT 升高、AST 升高。
    代谢和营养:BUN 升高、CPK 升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、F 非蛋白氮增高、肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加。
    肌肉骨骼:关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎。
    血小板(出凝血)淤癍、鼻出血、 血小板增多。
    精神病学:厌食、焦虑、食欲增强、忧郁症、神经质、嗜睡。
    血液系统:贫血。
    呼吸系统:支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸困难、喉炎、肺炎。
    皮肤及其附属器:秃发、皮炎、指甲病变、光敏反应、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干糙、多汗、荨麻疹。
    给药部位病变:蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反应、皮肤结节。
    特殊感觉:味觉错乱。
    泌尿系统:蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道感染。
    视力:视觉模糊、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼。
    以下为不论是否与治疗有因果关系, 发生率[0.1%的其它非常罕见的严重不良反应
    (在服用本品患者中,下列严重不良事件极少发生。仅见于上市后病例报道的用斜体字表示。)
    心血管系统:晕厥、充血性心衰、心室颤动、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎、脉管炎、深静脉血栓。
    胃肠道系统:小肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、出血性大肠炎、食道穿孔、胰腺炎、肠梗阻。
    肝胆系统:胆石症、肝炎、黄疸、肝衰竭。
    血液和淋巴系统:血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞性贫血、白细胞减少。
    代谢:低血糖、低钠血症。
    神经系统:无菌型脑膜炎、共济失调、自杀、味觉减退、嗅觉丧失、致死性颅内出血(见[药物相互作用]-华法林)。
    肾脏:急性肾衰、间质性肾炎。
    皮肤:多型红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死溶解症。
    全身性:脓毒血症、猝死、过敏反应、血管性水肿。
    长期、安慰剂对照腺瘤息肉预防研究中的不良反应:在APC 和PreSAP 两项临床研究中,塞来昔布用量为400 mg/日至800mg/日,用药时间长达3 年。(见特殊研究-腺瘤息肉预防研究)。
    部分不良反应的发生率高于上市前的关节炎临床研究(治疗持续12 周;参见塞来昔布关节炎上市前临床对照研究的不良事件)。对比上市前的关节炎临床研究,塞来昔布治疗发生率较高的不良反应如下:(表详见说明书)
    在长期腺瘤息肉预防研究中,塞来昔布治疗组以下不良反应的发生率在0.1%--1%之间,高于安慰剂组。同时,这些不良反应在上市前的关节炎对照研究中未被报道,或在上市前的关节炎对照研究中的发生率较低。
    神经系统异常:脑梗塞
    眼异常:玻璃体漂浮物、结膜出血。
    耳及内耳异常:内耳炎。
    心脏异常:不稳定性心绞痛、主动脉瓣关闭不全、窦性心动过缓、心室肥大。
    血管异常:深静脉血栓。
    生殖系统和乳房异常:卵巢囊肿。
    实验室检查异常:血钾、血钠浓度升高、血睾丸酮浓度下降。
    损伤,中毒及操作并发症:上髁炎、肌腱断裂。
    CLASS 研究中的安全性数据:
    血液系统的事件:
    在该项研究中(见特别研究–CLASS),服用本品400mg 每日两次(分别是骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)推荐剂量的4 倍和2 倍,是FAP 的批准剂量)的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白降低(]2 g/dL)的发生率低于服用双氯芬酸75mg 每日两次或布洛芬800mg 每日三次的患者,分别为0.5%、1.3%和1.9%。无论是否同时服用ASA 本品不良事件的发生率均较低。(见[药理毒理]–血小板)。
    退出研究/严重不良事件(SAE):
    第9 个月服用本品、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件(AE)退出研究的Kaplan-Meier 累积率分别为 24%、29%和 26%。三个治疗组之间严重不良事件(SAE,例如:导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况)的发生率,无论是否与药物有因果关系均无差异,分别为8%、7%和8%。
    镇痛和痛经研究中的不良事件:
    在镇痛和痛经研究中大约有1700 例患者接受本品治疗。口腔手术后疼痛研究中的所有患者接受单剂量研究药物。在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用本品的剂量最高达600mg/天。在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报道的相似。在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎(干槽症)。
    【禁忌】
    本品禁用于对塞来昔布过敏者。
    本品不可用于已知对磺胺过敏者。
    本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。在这些患者中已有非甾体类抗炎药诱发的严重的(极少是致命的)过敏反应报道(见[注意事项] -警告-过敏反应和[注意事项] -注意事项-伴有哮喘)。
    本品禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗(见[注意事项]-警告)。
    本品禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。
    本品禁用于重度心力衰竭患者。
    【注意事项】
    警告
    心血管影响
    心血管血栓性事件
    长期使用本品可能引起严重心血管血栓性不良事件,心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的,在APC试验中,与安慰剂相比,本品400mg每日两次,心源性死亡,心肌梗塞或中风复合终点的相对风险(RR)为3.4(95%CI:1.4-8.5),本品200mg每日两次的相对风险为2.5(95%CI:1.0-6.4)(见特别研究-腺瘤息肉研究)。
    所有非甾体抗炎药(NSAIDs),包括COX-2选择性和非选择性药品,都可能有类似的风险,已知有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者,其风险可能更大。为了使接受西乐葆治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化,应尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量,即使既往没有心血管症状,医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后该马上寻求医生帮助。
    尚没有一致的证据证明,使用NSAID所增加的严重心血管血栓性事件的风险,会因同时服用阿司匹林而减轻,同时使用阿司匹林和本品使严重胃肠道事件的风险增加(风胃肠道警告)。
    在两项大规模的,对照的临床试验中使用其它的COX-2选择性NSAID治疗CABG手术后前10-14天的疼痛,发现心肌梗塞和中风的发生率增加(见[禁忌])。
    高血压
    和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样,本品可导致新发高血压或使已有的高血压加重,其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加,服用噻嗪类或髓攀利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时,可能会影响这些治疗的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗火药(NSAIDs)包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。CLASS试验中,使用本品,布洛芬和双氯芬酸治疗的患者高血压的发生率分别为2.4%、4.5%和2.5%(见特别研究-CLASS)。
    充血性心力衰竭和水肿
    一些服用非甾体抗炎药(NSAIDs)包括本品的患者出现液体潴留和水肿(见[不良反应])。在CLASS研究中(见特别研究-CLASS),服用本品400mg每日两次(分别是骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)推荐剂量的4倍和2倍,是FAP的批准剂量)、布落芬800mg每日三次和双氯芬酸75mg每日两次的患者第9个月外周水肿的Kaplan-Meier累积率分别为4.5%、6.9%和4.7%,塞来昔布应慎用于有体液潴留或心衰的患者。
    胃肠道(GI)影响—胃肠道溃疡,出血和穿孔的风险:
    非甾体类抗炎药(NSAIDs)包括本品,可引起严重的可能致命的胃肠道事件,包话胃、小肠或大肠的出血、溃疡和穿孔。接受非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗的患者,这些不良反应可以出现在任何时候,伴或不伴有征兆。每5例接受NSAID治疗发生严重的胃肠道不良事件的患者中仅有1例会出现症状。在CLASS试验中所有患者在第9个月复杂性和症状性溃疡的发生率为0.78%,小剂量阿司匹林组为2.19%,第9月时,年龄大于和等于65岁患者的发生率为1.40%,同时服用ASA为3.06%(见特别研究-CLASS)。长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs),在治疗过程中发生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势。但是,即使短期治疗也不是没有风险。
    既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用非甾体抗炎药(NSAIDs)时应特别小心。
    既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者,使用非甾体抗炎药(NSAIDs)发生胃肠出血的危险性比没有这些危险因素的病人高10倍。增加使用非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗的患者胃肠出血危险的其他因素包括同时口服皮质类因醇类药物或抗凝剂,长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗,吸烟,饮酒,老年龄和一般健康情况差。大部分致命的胃肠道事件的自发报告发生在老年和衰弱的患者,因此治疗此类病人时应特别小心。
    为使潜在的胃肠道危险性最小化,尽可能使用在最短治疗时间内使用最低有效剂量。医生和患者在本品治疗过程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕,如果怀疑发生严重胃肠道不良事件,应迅速开始其他的评价和治疗,对于高危的患者,应考虑转换为不含非甾体抗炎药(NSAIDs)的治疗方案。
    对肝脏影响[:
    在关于非甾体抗炎药(NSAIDs)的临床研究中,多至15%的服用非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者会有一项或多项肝脏实验室指标的临界增高,约有1%的患者会出现显著的ALT或AST的升高(三倍或更多倍高于正常值的上限)。继续治疗下,这些实验室异常值会进展,保持稳定或恢复正常。在非甾体抗炎药(NSAIDs),包括本品的治疗中,有罕见的严重肝脏反应的报道(见[不良反应]上市后用药经验),包括黄疸型和致命的暴发型肝炎,肝坏死和肝功能衰竭(有些将会致命)。在本品对照临床研究中,肝脏实验室指标的临界增高的发生,在塞来昔布胶囊治疗组为6%,安慰剂组为5%;出现显著的ALT或AST的升高,在塞来昔布胶囊治疗组为0.2%而安慰剂组为0.3%。
    若服用本品的患者也有提示肝脏功能不全的症状和/或体征,或有肝脏功能不全的实验室证据,应仔细观测肝脏功能恶化发展的证据。若症状和体征均提示肝脏疾病进展,或有全身表现(如:嗜酸细胞增多症,皮疹等)应停用塞来昔布。
    肾脏影响
    长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。有毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起补偿作用的患者。在这些患者中,使用NSAID会导致前列腺素生成的剂量依赖性减少,随之发生肾血流量减少,这将促成明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者,使用利尿剂和ACE抑制剂的患者和老年患者。停用非甾体抗炎药(NSAIDs)后,通常可恢复至治疗前的状况。临床试验显示,本品对肾脏的影响与对照的非甾体抗炎药(NSAIDs)相似。
    在现有的对照临床研究中,尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用本品的资料。故不推荐在进展期肾脏患者中应用本品。如必须使用本品,建议密切监测患者的肾功能。
    过敏反应
    与一般的非甾体类抗炎药物相同,在未服用过本品的患者中也可以发生过敏反应。上市后用药经验表明,服用本品的患者极少发生过敏反应和血管性水肿。本品不应用于有阿司匹林三联症的患者。这些症侯群特征性地出现在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉,或出现在服用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药物后出现严重的,潜在致命的支气管痉挛的患者(见[禁忌]和[注意事项]-伴有哮喘)。如发生过敏反应应进行急诊治疗。
    皮肤反应
    本品一种磺胺类药物,可引起可能致命的,严重的皮肤不良反应。例如剥脱性皮炎、Stevcns Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TENS)。这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征,在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时,应停用塞来昔布。
    妊娠期
    在妊娠晚期应避免使用本品,因为这将导致动脉导管提前闭合。(见[孕妇及哺乳期妇女用药])
    皮质类固醇激素治疗
    塞来昔布不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素控制的疾病的恶化。长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决定停药,则应逐渐减量。
    对血液系统的影响:使用本品治疗的患者中有时会出现贫血。在临床对照研究中,贫血的发生率在塞来昔布胶囊治疗组为0.6%,在安慰剂组为0.4%。长期应用本品的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检查血红蛋白和血细胞比容。按规定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数,凝血酶原时间(PT)或部分凝血活酶时间(PTT),不影响血小板聚集(见[药理毒理]-血小板)。
    弥散性血管内凝血
    鉴于有发生弥散性血管内凝血的风险,将塞来昔布用于全身型幼年类风湿关节炎患者时应谨慎。
    伴有哮喘
    哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘。有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能致命的支气管痉挛。由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它NSAIDs 之间的交叉反应(包括支气管痉挛)已有报道,故塞来昔布不应用于此类型的阿司匹林过敏患者,在伴有哮喘的患者中应用塞来昔布也要谨慎。
    其他注意事项
    实验室检查
    因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下发生,医生应监测发生胃肠道出血的症状及体征。长期使用N S A I D s 治疗的患者, 应定期进行全血细胞计数( CBC) 和血生化检查。如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重, 应停用塞来昔布。
    对照临床研究显示,接受塞来昔布治疗的患者中高氯血症的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和BUN 的升高。这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受NSAIDs 对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。
    炎症
    假定非感染性疼痛与感染合并存在时,塞来昔布减轻炎症和可能缓解发热的药理学特性会减弱这些阳性体征在诊断感染上的价值。
    合并使用NSAIDs
    由于可能增加不良反应发生的风险,应避免与任何剂量的其他NSAIDs合并使用。
    患者须知:
    在开始本品治疗和治疗过程中应定期告知患者以下信息。
    1.本品与其它非甾体抗炎药(NSAIDs)一样,可能引起严重的心血管副作用,例台心肌梗塞或中风,这些副作用可能导致住院甚至死亡。虽然严重心血管事件的发生可能没有任何征兆,但是患者应警惕胸痛、呼吸短促、乏力、言语含糊的症状和体征,如果出现这些症状或体征,应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性(见[注意事项]-警告–对心血管影响)。
    2.本品与其它非甾体抗炎药(NSAIDs)一样,可能想起胃肠道不适,罕见而更严重的副作用如溃疡和出血会,可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血的发生可能没有任何征兆,但是患者应警惕溃疡和出血的症状和体征,在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和呕血时,应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性(见[注意事项]-警告-胃肠道(GI)影响–上消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。
    3.应告知患者,如果出现任何类型的皮疹,应立即停药,并尽快与医生联系。本品是一种磺胺类药物,可以引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用,例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症(TENS)。所有的、甚至是非磺胺类非甾体抗炎药(NSAIDs)都可能发生这些反应。虽然严重的皮肤反应的发生可能没有征兆,但是患者应警惕皮疹和水疱的症状和体征、发热或过敏反应的其他体征如搔痒,在发现任何征兆的症状或体征时,应寻求医疗帮助。既往有磺胺过敏史的患者不应服用塞来昔布。
    4.患者应迅速向医生报告无法解释的体重增加或水肿的症状和体征。
    5.应告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征(如:恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹痛和“感冒样”症状)。如发生这些症状和体征,应停止用药,并立即寻求治疗(见[注意事项]-警告-过敏反应)。
    6.应告知患者过敏反应的症状和体征(如呼吸困难、颜面或喉部水肿)。如果发生这些症状或体征,应停止用药,并立即寻求治疗(见[注意事项]-警告-过敏反应)。
    7.因为导致动脉导管提前闭合,在妊娠晚期应避免使用塞来昔布。
    【孕妇及哺乳期妇女用药】
    致畸作用:
    妊娠期分级C 级。在口服剂量150mg/kg/day 时(按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的2 倍相当),可观察到胚胎异常的发生率增加,如:肋骨融合,胸骨节融合和胸骨节畸形。在两项关于大鼠的研究中,其中一项研究发现在口服剂量30mg/kg/天时(按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当),有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用塞来昔布。
    非致畸作用:
    大鼠在口服塞来昔布剂量50mg/kg/天时(按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当),会导致着床前、着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致,对生殖功能并无永久的影响,在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后3 个月内要避免使用塞来昔布。
    分娩和生产:
    大鼠在口服塞来昔布剂量高达100mg/kg 时(相当于按AUC0-24人体在200mg 每日两次时暴露剂量的约7 倍),无证据表明其有延迟分娩和生产作用。 本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。
    哺乳期:
    在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌,浓度和血浆浓度相似。塞来昔布能否经哺乳妇女的乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布胶囊可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应,故应根据药物对母亲重要性的考虑,决定是否停止哺乳或停止用药。
    【儿童用药】目前尚无关于18 岁以下儿童应用塞来昔布的疗效和安全性的资料。
    【老年用药】在各临床研究接受本品治疗的全部患者中,有超过3300 例是65-74 岁的患者,而有约1300 例是75 岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。在以肾小球滤过率(GFR),BUN 和肌酐检测肾功能,以出血时间,和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中,发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是,服用其他非甾体抗炎药(NSAIDs),包括选择性COX-2 抑制剂,老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。(见[注意事项]-警告–胃肠道 (GI) 影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。
    【药物相互作用】
    一般情况:当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时,会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示:塞来昔布不是细胞色素P450 2C9,2C19 或 3A4 的抑制剂。
    临床研究发现:塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药(非甾体抗炎药(NSAIDs))的经验提示:与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖,酮康唑,甲氨喋呤,苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学,未发现有重要临床意义的药物相互作用。
    通常:
    塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。
    体外研究表明:尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。
    ACE-抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂:
    有报道提示非甾体抗炎药(NSAIDs)会减弱血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。
    速尿:
    临床研究和上市后监测显示:非甾体抗炎药(NSAIDs)在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。
    阿司匹林:
    本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比,同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加(见[临床试验]-特别研究- CLASS,[注意事项]- 警告–胃肠道(GI))影响 –消化道溃疡、出血和穿孔的风险和警告-心血管影响)。由于缺乏对血小板的作用,本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。
    氟康唑:
    同时服用氟康唑200mg 每日一次,塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制(见[药物代谢动力学]-代谢)。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。
    锂:
    在健康受试者中进行的研究表明:同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中,锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时,须密切观察。
    甲氨喋呤:
    在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中,塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。
    华法林:
    接受华法林或其它类似药物治疗的患者,特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时,因为患者发生出血并发症的危险性增高,要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中,通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道:合用塞来昔布和华法林的患者中(主要是老年人)会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。
    【药物过量】在临床研究中没有服用本品过量的报告。12 例患者服用剂量高达2400mg/天,共10 天,没有引起严重的毒性。急性NSAID 过量的症状通常限于疲倦、嗜睡、恶心、呕吐和上腹痛,经支持治疗后一般会缓解。亦会有胃肠道出血。罕见的有:高血压、急性肾衰、呼吸抑制和昏迷。治疗剂量下有过敏反应的报道,故过量时也可能出现。
    NSAID 过量后应对症处理和支持治疗。没有特效的解毒剂。没有关于以血液透析去除塞来昔布的研究资料,但由于其血浆蛋白结合率高,过量时透析疗法可能无效。病人过量服药后4 小时内如无症状或过量很大时,也可用药物催吐,和/或活性炭(成人60-100g,儿童1-2g/kg ),和/或渗透性导泻等方法救治。由于蛋白结合率高,利尿、碱化尿液、血液透析或血液超滤可能无效。
    【临床试验】
    骨关节炎:本品与安慰剂相比能显著减轻关节疼痛。在几项为期最长达12 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对膝关节炎和髋关节炎症状和体征的治疗。本品100mg 每日两次或200mg 每日一次,改善了OA 患者的WOMAC(Western Ontario and McMaster Universities)骨关节炎指数(关于OA的关节疼痛,僵硬和功能的综合评价指标)。在三项为期12 周,OA 发作伴随疼痛的研究中,本品100mg 每日两次和200mg 每日两次能在给药后的24-48 小时内明显减轻疼痛。本品100mg 每日两次或200mg 每日两次其疗效与萘普生500mg 每日两次相似。200mg 每日两次的剂量与100mg 每日两次相比未发现更明显的优势。当本品每日总剂量为200mg 时,以100mg 每日两次或以200mg 每日一次的方式服用的疗效等效。
    类风湿关节炎:本品与安慰剂相比能显著减轻关节触痛/疼痛和关节肿胀。在几项为期最长达24 周、安慰剂和阳性药物对照的临床研究中评价了本品对RA 症状和体征的疗效。ACR20 反应指数(关于RA 的临床,实验室和功能的综合评价指标),显示本品优于安慰剂。本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的疗效相似,且与萘普生500mg 每日两次疗效相当。
    虽然本品100mg 每日两次和200mg 每日两次的总体疗效相似,但有些患者在200mg 每日两次中获得更多的益处。400mg 每日两次未见较100-200mg 每日两次更多的益处。
    镇痛作用,包括原发性痛经:
    在口腔术后疼痛、骨科术后疼痛和原发性痛经的急性镇痛模型中,本品可缓解患者中度到重度的疼痛。单剂量(见[用法用量])本品在60 分钟内可缓解疼痛。
    特别研究
    塞来昔布长期关节炎安全性研究(CLASS)
    塞来昔布长期关节炎安全性研究(CLASS)是一项在大约5800 例骨关节炎和2200 例类风湿关节炎患者中进行的上市后的前瞻性长期安全性终点研究。患者接受塞来昔布400mg 每日两次(分别为骨关节炎和类风湿关节炎推荐剂量的4 倍和2 倍)、或布洛芬800mg 每日三次、或双氯芬酸75mg 每日两次(常用的治疗剂量)。塞来昔布(n=3987)和双氯芬酸(n=1996)平均使用9 个月,布洛芬(n=1985)6 个月。该研究的主要终点是复杂性溃疡(胃肠道出血、穿孔或梗阻)的发生率。允许患者同时服用小剂量(≤325mg/d)阿司匹林预防心血管疾病(阿司匹林亚组:塞来昔布,n=882;双氯芬酸,n=445;布洛芬,n=412)。塞来昔布复杂性溃疡的发生率与布洛芬和双氯芬酸两组之和没有统计学意义。
    那些同时服用塞来昔布和小剂量阿司匹林(N=882)的患者复杂性溃疡的发生率比未用阿司匹林(N=3105)患者高4 倍。在9 个月时,服用小剂量阿司匹林和未服用小剂量阿司匹林复杂性溃疡的Kaplan Meier 比率分别为1.12%和0.32%(见[注意事项]- 警告-胃肠道(GI)影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。
    使用塞来昔布400mg 每日两次 9 个月时发生复杂性和症状性溃疡的估计累积率见表2。表2 还展示了年龄小于或大于65 岁患者的结果。可能是使用阿司匹林者发生胃肠道事件的风险更高而导致了塞来昔布单独使用组和塞来昔布与阿司匹林合并使用组之间发生率的差异。
    表2. 根据危险因素,服用塞来昔布400mg BID 患者9 个月时复杂性和症状性溃疡的发生率(Kaplan-Meier 比率[%])
    在少数有溃疡病史的患者中,单独服用塞来昔布或塞来昔布与阿司匹林同时服用的患者在48 周时发生复杂性和症状性溃疡的比例分别为2.56%(n=243)和6.85% (n=91)。这些结果在既往有溃疡病史的患者中时是预期的(见[注意事项]- 警告-胃肠道(GI)影响-胃肠道溃疡、出血和穿孔的风险和[不良反应]-CLASS 研究中的安全性资料-血液系统的事件)。
    心血管安全性也在CLASS 试验中得到了评价。研究者报告的严重心血管血栓栓塞性不良事件(包括心肌梗死、肺动脉栓塞、深静脉血栓、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作和缺血性脑血管事件)的Kaplan-Meimer 累积率证实,在塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬治疗组之间没有差异。在9 个月时所有塞来昔布、双氯芬酸和布洛芬患者的累积率分别为1.2%、1.4%和1.1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者的累积率均小于1%。在9 个月时3 个治疗组未使用阿司匹林患者心肌梗死累积率均小于0.2%。在CLASS 试验中没有安慰剂组,限制了确定这3 种受试药物是否不增加心血管事件的风险或增加风险的程度相似。
    腺瘤息肉预防研究
    在两项塞来昔布治疗散发性腺瘤息肉的随机、双盲、安慰剂对照、为期3 年的研究中评价了心血管安全性。第一项研究是APC 试验,塞来昔布400mg 每日两次(N=671)和200mg 每日两次(N=685)与安慰剂(N=679)比较。该试验初步的安全性信息证实,与安慰剂相比,塞来昔布200mg 每日两次和400mg每日两次,严重心血管事件呈剂量相关性增加(主要为心肌梗死)。大约治疗1 年后塞来昔布治疗组和安慰剂组之间严重心血管血栓事件的累积率开始有差异。除早期死亡的患者外,APC 试验的随访时
    间为2.8~3.1 年。与安慰剂相比,心源性死亡、心肌梗死或卒中复合终点的相对风险(RR)在塞来昔布高剂量组为3.4(95%CI:1.4~8.5),低剂量组为2.5(95%CI:1.0~6.4)。复合终点的绝对风险在塞来昔布高剂量组为3.0%,低剂量组为2.2%,安慰剂组为0.9%。
    第二项长期研究PreSAP 研究,比较塞来昔布400mg 每日一次和安慰剂。该研究初步的安全性信息证实,心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的心血管风险没有增加。导致塞来昔布APC 试验和PreSAP 试验心血管事件结果不同的原因尚不清楚。
    最长达3 年的其他COX-2 选择和非选择性NSAIDs 的临床试验显示,严重心血管血栓事件、心肌梗死和卒中的风险增加,其风险可能是致命的。结果认为所有的NSAIDs 均与这种风险有潜在的关系。
    内窥镜研究
    塞来昔布短期内窥镜研究的发现与长期使用有临床意义的严重上胃肠道事件相对发生率之间的关系尚未建立。
    在一项430 例类风湿关节炎患者的随机、双盲研究中, 6 个月时进行内窥镜检查。服用塞来昔布200mg 每日两次的患者内窥镜下溃疡的发生率为4%,服用双氯芬酸缓释剂75mg 每日两次的患者发生率为15%。但是,在CLASS 试验中,与双氯芬酸相比,塞来昔布的临床相关胃肠道终点没有统计学差异(见特别研究-CLASS)。
    在两项12 周、安慰剂对照试验中对2157 例骨关节炎和类风湿关节炎患者进行了内窥镜下溃疡发生率的研究,这些患者基线内窥镜检查未发现溃疡。胃十二指肠溃疡发生率与塞来昔布(50mg 至400mg每日两次)之间没有剂量相关性。在这两项研究中萘普生500mg 每日两次的发生率分别为16.2%和17.6%,安慰剂分别为2.0%和2.3%,塞来昔布所有剂量的发生率为2.7%~5.9%。至今尚未进行大规模的临床研究以比较塞来昔布和萘普生临床相关胃肠道终点。
    在内窥镜研究中,大约11%患者服用阿司匹林(≤325mg/d)。在塞来昔布组中,使用阿司匹林者内窥镜下溃疡发生率高于未使用者。但是,这些使用阿司匹林者溃疡发生率的增加少于同时服用或不服用阿司匹林的阳性对照组。
    在对照和开放性试验中均观察到使用塞来昔布的患者发生严重的有临床意义的上胃肠道出血(见特别研究-CLASS 和[注意事项]- 警告-胃肠道(GI)影响-消化道溃疡、出血和穿孔的风险)。
    【药理毒理】
    1.作用机理:本品是非甾体类抗炎药,动物模型中观察到其有抗炎、镇痛和退热的作用。本品的作用机理是通过抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成。且在人体治疗浓度下,本品对同工酶—环氧化酶-1(COX-1)没有抑制作用。在动物结肠肿瘤模型中塞来昔布减缓了肿瘤的发生和进展。
    2.临床药理:
    血小板
    在健康志愿者的临床试验中,本品单剂量最高达800mg 和多剂量600mg 每日两次,最长达7 天(高于推荐的治疗剂量),对血小板聚集的减少或出血时间的延长没有影响。因为没有对血小板的作用,本品不能作为阿司匹林的替代品用于预防心血管疾病。本品对血小板是否有任何作用可能增加与本品有关的严重心血管血栓性不良事件风险,尚不清楚。
    液体储留
    通过在肾髓质亨利氏袢的升襻、以及可能的远端肾单位其他段增加重吸收,抑制PGE2 合成可能导致水钠潴留。在集合管中,PGE2 通过抵消抗利尿激素的作用抑制水的重吸收。
    致癌作用,诱导突变,生殖损害:
    塞来昔布在大鼠口服剂量高达200mg/kg(雄性)和10mg/kg(雌性)时(按曲线下面积AUC0-24计,暴露剂量与临床剂量约200mg 每日两次的2-4 倍相当),或在小鼠口服剂量高达25mg/kg(雄性)和 50mg/kg(雌性)时(按AUC0-24 计,暴露剂量与临床剂量约200mg 每日两次相当)服用两年,未发现有致癌作用。
    塞来昔布在中华仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行的艾姆斯(Ames)实验和突变实验中,未见有诱导突变的作用。在CHO 细胞中进行的染色体畸变实验和在大鼠体内骨髓中进行的微核实验中,未见有基因突变的作用。
    塞来昔布在口服剂量高达600mg/kg/日时,对雄性和雌性大鼠的生殖功能没有损害(按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的11 倍相当)。
    【药代动力学】
    吸收
    口服单剂量塞来昔布后约3 小时达最高血药浓度。在空腹状态下,塞来昔布剂量高至200mg 每日两次时,其最高血药浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)均与剂量大致成正比;剂量再增高时,这种正比关系减弱(见食物影响)。目前,尚未进行绝对生物利用度的研究。多剂量给药后,5 天内可达到稳态血药浓度水平。
    表1 是塞来昔布在一组健康受试者中的药代动力学参数。
    食物影响
    本品与高脂食物同服,会延迟1 至2 小时达最高血药浓度,同时总体吸收(AUC)会增加10%到20%。在空腹状态下,剂量超过200mg 时,可能由于其在水性溶液中溶解度低,故Cmax 和AUC 与剂量成正比增加的关系均减弱。本品与抗酸剂(铝剂和镁剂)同服,其血药浓度会降低,Cmax 下降37%而AUC 下降10%。本品剂量高至200mg 每日两次时,服药时间不受进食时间的影响。高剂量400mg 每日两次时应与食物同服以增加吸收。
    健康受试者服用本品胶囊与服用本品胶囊内容物混合苹果泥的整体系统暴露(AUC)相同。本品胶囊内容物与苹果泥混合后服用,Cmax, Tmax 和 T1/2 均无明显改变。
    分布
    健康受试者在治疗剂量下,塞来昔布的血浆蛋白结合高,可达97%。体外研究显示塞来昔布主要与白蛋白结合,其次与α1 酸糖蛋白结合。稳态血药浓度水平时表观分布容积(Vss/F)为400L,提示塞来昔布在组织中广泛分布。塞来昔布并不优先与红细胞结合。
    代谢
    塞来昔布主要经细胞色素P450 2C9 代谢。已证实其在人体血浆中的三种代谢产物,醇、相应的羧基酸和其葡糖苷酸结合物。这些代谢产物没有抑制COX-1 或 COX-2 的活性。根据病史在已知或怀疑有P450 2C9 代谢酶缺乏的患者,应慎用塞来昔布,因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高。
    排泄
    塞来昔布的清除主要通过肝脏进行代谢,仅有少于3%剂量的药物以原型从尿和粪中排出。服用单剂同位素标记的药物后,57%从粪中排出,27%从尿中排出。尿和粪中排出的绝大多数代谢产物是羧基酸(剂量的73%),少量的葡糖苷酸从尿中排出。由于药物溶解度低使吸收过程延长,导致药物半衰期(t1/2)差异较大。空腹情况下,有效半衰期约为11 小时。表观血浆清除率 (CL/F) 约为500 ml/min。
    特殊人群
    老年人:
    在老年人群(大于65 岁)中,塞来昔布的Cmax 和AUC 较年轻人群分别增加40%和50%。老年女性中塞来昔布的Cmax 和AUC 比老年男性高,但这种增高最主要与老年女性体重较低相关。老年人群中,一般不需要对塞来昔布的剂量进行调整。然而对体重低于50 kg 的患者,开始治疗时建议使用最低推荐剂量。
    儿童:
    本品没有在18 岁以下人群中进行过临床研究。
    人种:
    多项药代动力学研究的荟萃分析提示:与白种人相比,黑种人中塞来昔布的AUC 大约增加40%。其原因和由此产生的临床意义尚不明确。
    肝功能不全:
    在轻度肝功能损害(Child-Pugh Class I)患者和中度肝功能损害(Child-Pugh Class II)患者中进行的药代动力学研究表明:塞来昔布的稳态AUC 较健康受试者分别增高为40%和180%。故在中度肝功能损害(Child-Pugh Class II)的患者中,塞来昔布每日推荐剂量应减少约50%。未在重度肝功能损害的患者中进行有关研究。不推荐在重度肝功能损害的患者中使用塞来昔布。(见[用法用量])
    肾功能不全:
    一项交叉设计的研究显示:在慢性肾功能不全的患者(肾小球滤过率(GFR)35-60ml/min)中,塞来昔布的AUC 较肾功能正常者减少约40%。没有发现GFR 和塞来昔布清除之间存在明显的相关。未在严重肾功能不全的患者中进行有关研究。(见[注意事项]-警告-进展期肾脏疾病)
    研发历程
    虽然NSAID已被临床广泛用于解热镇痛抗炎治疗,但直到19世纪70年代,人们才发现此类药物是通过抑制环氧化酶(COX),阻断前列腺素生成,而发挥药理作用的。这一发现者英国药理学家John Vane也因此获得了1982年诺贝尔医学奖。
    1991年,科学家们证实,人体内有两种不同的COX存在。COX-2在组织损伤后产生的,它介导合成的前列腺素导致机体发热、炎症和疼痛产生。而COX-1则维持细胞正常活性,具有保护胃肠黏膜、维持肾功能、维持血小板功能的作用。传统NSAID同时抑制两种COX,胃肠道不良反应多。1998年,首个选择性COX-2抑制剂塞来昔布(西乐葆)诞生。
    1998年12月,西乐葆获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准上市,治疗骨关节炎、类风湿关节炎,此后又获得了2岁以上儿童类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛和原发性痛经的适应症。
    2001年1月,西乐葆获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的批准上市。
    2004年,全球第二个选择性COX-2抑制剂罗非昔布因心血管不良事件在美国撤市。2005年FDA召开顾问委员会会议评估NSAID心血管安全性。FDA认为,多数证据表明常规应用塞来昔布,或对高龄患者应用塞来昔布,心血管风险与非特异NSAIDs相似。顾问委员会以31:1的投票结果支持塞来昔布继续使用。
    2010年,柳叶刀杂志发表CONDOR研究结果,在骨关节炎和类风湿关节炎患者中比较塞来昔布与传统NSAID双氯芬酸联合质子泵抑制剂奥美拉唑的消化道安全性。揭示双氯芬酸加奥美拉唑组具有临床意义的胃肠道不良事件发生率是塞来昔布组的4倍。为塞来昔布消化道安全性提供了高质量的循证证据支持。
    【贮藏】密闭,25℃ 以下保存。
    【包装】铝塑包装,18粒/盒。
    【有效期】36个月
    【执行标准】进口药品注册标准JX20130056
    【批准文号】国药准字J20140072
    【生产企业】辉瑞制药有限公司


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